сотрудник
Электрическая эпидуральная стимуляция спинного (SCS) мозга у пациентов, перенесших позвоночно-спинномозговую травму, перешла из сферы теории и эксперимента в плоскость практического использования. Исследования последних десяти лет, основанные на сочетании нейростимуляции и реабилитации локомоторных навыков демонстрируют достоверное улуч-шение постуральных функций и способности к передвижению пациентов с параплегией. Клиническое моделирование восстановления проводящих функций спинного мозга у животных способствует пониманию потенциальных возможностей динамики нарушений локомоции у людей. Уровень, тяжесть и давность повреждения спинного мозга не являются препятствием для улучшения двигательных функций при синхронизации эпидуральной стимуляции с фазами ходьбы при проведении регулярных реабилитационных тренировок.
эпидуральная стимуляция спинного мозга (SCS), позвоночно-спинномозговая травма (ПСМТ), биомеханика ходьбы
Введение
Применение эпидуральной стимуляции спинного мозга для лечения боли было впервые предложено 60 лет назад после нейрофизиологических исследований, показавших возможность подавления сигналов от болевых волокон в спинном мозге путем электрической стимуляции сенсорных волокон большого диаметра (1,2). SCS стала успешной клинической терапией для купирования боли (3), и ежегодно 50 000 пациентам имплантируют стимуляторы спинного мозга (4).
Через несколько лет после первых SCS имплантаций, неожиданно были обнаружены улучшения моторной функции у пациента с частичным параличом вследствие рассеянного склероза, получавшего SCS для лечения хронической боли: восстановлен произвольный контроль над верхними и нижними конечностями, облегчение сидения, стояния и ходьбы во время стимуляции улучшение, которое никогда ранее не наблюдалось(5).
Первые публикации о «побочных» эффектах SCS у пациентов с ПСМТ были посвящены уменьшению спастичности (6;7;8), улучшению функции кишечника и уменьшению сексуальных расстройств, и лишь потом моторным функциям (6;7;8;9).
Эти наблюдения привели к волне исследовательских работ, которые прокладывали путь к применению SCS для контроля моторики. Однако способность SCS улучшать двигательную функцию при параличе стала понятна не сразу.
Результаты
Эксперименты травмы спинного мозга на животных моделях позволили исследовать внутренние нейронные механизмы и факторы, способствующие восстановлению, опосредованному SCS. Одной из первых, специально разработанных для изучения произвольного двигательного контроля, обеспечиваемого SCS, была модель травмы спинного мозга у крыс с двойной гемисекцией. Van den Brand с коллегами выполнили левую латеральную гемисекцию на уровне грудного позвонка (T7) и правую латеральную гемисекцию ниже на уровне T10 (10). Эта процедура полностью прерывала супраспинальные пути, оставляя при этом пробел (от T8 до T9) неповрежденного спинного мозга, имитируя сохранение связей через повреждение даже при клинике полного повреждения спинного мозга (11;12). После потери функции задних конечностей вследствие повреждения спинного мозга, SCS в сочетании с введенным специально подобранным коктейлем из агонистов рецепторов серотонина (5HT1A/7 и 5HT2A/C) и агонистов рецепторов дофамина (D1) способствовала скоординированной ходьбе на беговой дорожке с опорой на вес тела уже через 7 дней после травмы (13).
Исследования с использованием ретроградного трассирования нервных путей выявили увеличение числа нейронов в промежуточном и вентральном слоях неповрежденных сегментов у тренированных крыс. Видимо, эти нейроны могут играть ключевую роль в восстановлении произвольной локомоции. Повреждение спинного мозга прервало 98% аксонов кортикоспинального тракта, но у крыс, тренированных на земле, восстановилось 45% от исходной плотности волокон в межповрежденном дорсолатеральном пучке. Минуя пересечение, разветвляясь в серое вещество и пересекая срединную линию, волокна образуют бутоноподобные отростки. Регенеративное прорастание (14), было возможно только при сочетании стимуляции спинного мозга с тренировками, основанными на активности, и агонистами дофамина и серотонина. Улучшения двигательной функции и нейронной пластичности наблюдали только у крыс, активно передвигавшихся по земле, но не у тех, кто передвигался только на беговой дорожке, которая может запускать лишь автоматическое шаговое поведение (15).
Повреждение спинного мозга у людей (16) отличается от экпериментального, поэтому механизмы восстановления после тяжелых ушибов, опосредованные стимуляцией спинного мозга, оставались в значительной степени обсуждаемыми и неизученными (17; 18). Asbot с коллегами исследовали роль кортикоретикулоспинальных цепей в восстановлении двигательных функций на крысиной модели ушиба спинного мозга (19). Подобно крысам с двойным гемисекционным повреждением спинного мозга, комбинированная стимуляция спинного мозга и агонисты серотонинергических и дофаминергических рецепторов немедленно восстановили ходьбу на беговой дорожке с поддержкой веса тела. После девяти недель тренировок по 6 дней в неделю крысы восстановили способность к передвижению с опорой на лапы по земле, лестнице и плаванию в бассейне в дальнейшем и без нейромодуляции.
Несколько исследований на крысах (20;21) и нечеловеческих приматах (22;23) показали, что супраспинальные команды из коры головного мозга могут достигать спинного мозга через пути ствола головного мозга после травмы спинного мозга и способствуют восстановлению после травмы спинного мозга у людей (24).
Анализ исследований, посвященных модулированию повреждения спинного мозга на животных, показал, что кортикоретикулоспинальные пути могут опосредовать волевой контроль парализованных областей, обеспечиваемый электрической стимуляцией спинного мозга (25;26), а зависимая от активности реорганизация этих путей, обеспечиваемая SCS, может быть основным вкладом в восстановление функций без стимуляции, которое наблюдали у людей (27;28;29).
Сочетание теоретических исследований, использующих физику электрической стимуляции и биофизику нейронных мембран, а также электрофизиологических исследований на людях и животных подтвердило, что SCS напрямую рекрутирует проприоцептивные и кожные афферентные волокна большого и среднего диаметра в задних корешках и задних рогах спинного мозга (3036). Эти сенсорные волокна передают возбудительные постсинаптические потенциалы к спинальным мотонейронам через моно и полисинаптические связи (32;3640).
Анализ литературных источников показывает, что эффект SCS можно объяснить увеличением возбуждающих входов к спинальным мотонейронам, которое обеспечивают синхронизированные всплески возбуждающих постсинаптических потенциалов, индуцируемыми каждым импульсом через сенсорные афферентные волокна; а оптимальное расположение электрода совпадает с позицией наибольшей вероятности активации дорсальных корешков, иннервирующих мышцы ног (или рук) (23;32; 40; 41). Например, в случае ног это соответствует позвонкам T11L1 у людей (9;25;27;28;29;42).
Понимание того, что SCS в основном рекрутирует дорсальные корешки, может быть использовано лишь в первом приближении для руководства процедурами имплантации и получения стабильных и воспроизводимых результатов у участников (2729;41; 43).
Тем не менее, «открытие» удачного расположении эпидурального электрода позволило стандартизировать практику, что дало возможность достичь устойчивых результатов, которые были воспроизведены независимыми клиническими исследованиями по всему миру (2729; 38).
Задаваясь вопросом, почему стимуляция спинного мозга так и не стала общепринятой терапией восстановления локомоции, становится очевидным, что низкоинтенсивную, многомесячную стимуляцию, проводимую без тренировочного компонента, способствующего непрерывному взаимодействию сохранившихся спинномозговых путей с произвольным нисходящим импульсом проводили безрезультатно, и терапевтическая эффективность SCS для восстановления двигательной функции при ПСМТ в том числе и поэтому, была недооценена.
Только исследования XXI столетия, сочетающие SCS с тренировками, основанными на активности, показали устойчивые улучшения двигательной функции, которые исторически считались невозможными в позднем периоде ПСМТ.
Травма спинного мозга нарушает его проводимость, что приводит к потере двигательных функций. В настоящее время единственными методами, способствующими восстановлению, являются терапии, основанные на активности (4446). Произвольное выполнение активных движений во время тренировок способствует реорганизации проводящих путей и, таким образом, улучшает восстановление (47;48). При отсутствии активных движений, такое лечение неэффективно (49), что привело к разработке многогранных технологий (50), таких как экзоскелеты для нижних конечностей, системы поддержки веса тела, функциональная электростимуляция мышц и нейромодуляционные терапии спинного мозга, задача которых дать возможность пациентам поддерживать активные движения во время тренировок для улучшения реорганизации нейронных путей (47;51). Три десятилетия клинических исследований с использованием нейротехнологий показали, что SCS может иметь решающее значение для достижения этой цели (27;28;37;46). Электростимуляция спинного мозга не только позволяет использовать сохранившиеся, но функционально неактивные нисходящие пути для выполнения движений парализованных конечностей (25), но и улучшает способность спинного мозга преобразовывать специфическую для задачи сенсорную информацию в мышечную активность, лежащую в основе стояния и ходьбы (25;27; 28;35;52;54;55).
Недавние исследования, сочетающие SCS с тренировками, основанными на активности, показали устойчивые улучшения двигательной функции, которые исторически считали невозможными в позднем периоде ПСМТ. Наиболее интересными мы посчитали три независимых исследования, подтверждающие, что пациенты с последствиями ПСМТ с полным повреждением спинного мозга могут ходить по привычной поверхности с помощью SCS(2729). Несмотря на небольшое количество участников, полученные результаты можно расценить как гигантский шаг в использовании SCS при ПСМТ и серьезный рывок в стратегиях реабилитации (56).
В частности, F.B.Wagner с соавт (29) подтвердили результаты исследований RattayF.,Capogrosso M.,Moraud E.M.,Gerasimenko Y., что SCS активирует двигательные нейроны, вовлекая проприоцептивные пути в задних корешках спинного мозга (30;32;57;58). Авторы разработали карту последовательной активации мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга, отвечающих за движения в суставах нижних конечностей при ходьбе и определили оптимальную конфигурацию контактов плоского электрода, стимулируемых в соответствии с фазами шага при передвижении пациента. Протоколы стимуляции предполагали первоначальное использование гравитационной поддержки (подвеса) и биомеханической системы для оценки угловых перемещений в суставах, электромиографического профиля мышц и подографии. Плоский 16 контактный электрод имплантировали эпидурально на уровне ThXILI позвонков. Запуск стимуляции активировали изменением траектории движения стопы, а последовательное сокращение мышц, осуществляющих движение в суставах и формирующих профиль походки, инициировали не только стимуляцией целевых спинномозговых сегментов, но и произвольным усилием к предполагаемому движению. Применение постоянной, не дифференцированной SCS, так же, как и стимуляции без реабилитационных программ не оказало эффекта на восстановление локомоции. Целенаправленная пространственновременно ориентированная SCS у пациентов с 4летним анамнезом ПСМТ, с клиникой параплегии, позволила не только восстановить способность к самостоятельному перемещению у всех трех участников, в том числе в последующем и без SCS, но и сформировать приближающийся к норме стереотип походки за пять месяцев тренировок.
Claudia A. Angeli с коллегами (27) имплантировали четырем немобильным пациентам в позднем (3 года) периоде травмы шейного и грудного одела спинного мозга А и В степени по ASIA 16контактный электрод над сегментами L1–S1–S2. Электрод позиционировали путем определения минимальной амплитуды стимуляции, необходимой для активации мышц soleus, medial gastrocnemius, tibialis anterior, medial hamstring, rectus femoris и vastus lateralis. Активацию мышц во время ходьбы синхронизировали с циклом шага, контроль осуществляли с помощью поверхностной электромиограммы. Тренировки локомоции проводили на беговой дорожке и на земле. Восстановление способности к самостоятельной ходьбе с помощью запрограммированной эпидуральной стимуляции спинного мозга в сочетании с интенсивной локомоторной тренировкой в течение 85 недель было достигнуто у двух из четырех пациентов с полным двигательным повреждением шейного или грудного отдела спинного мозга только при включенном стимуляторе и намерении пациента ходить.
Luigi Albano с соавт. (59) опубликовал результаты применения SCS в сочетании с локомоторной тренировкой у первого из 10 пациентов с повреждением спинного мозга в рамках протокола NCT05926843. Пациенту с параплегией 4 летней давности (уровень ThXI, С по ASIA) и невозможностью стоять и ходить 32контактный плоский электрод имплантирован эпидурально на уровне T11 и L1 позвонков. При помощи нейромониторинга стимулирующими импульсами с частотой 2 Гц, шириной 300 мксек и возрастающей амплитудой выявлены контакты, активирующие разгибатели туловища и сгибатели бедра. Ходьба достигалась путем одновременной активации электродов для стабилизации туловища и сгибания бедра с постепенным доведением частоты до 40 Гц, сначала на всенаправленной беговой дорожке с поддержкой веса тела и ортезами KAFO, и постепенно переходила к ходьбе по земле с помощью ходунков. Оценку эффективности проводили посредством регистрации активности мышц при помощи поверхностных ЭМГ датчиков, тестов 6 и 10 минутной ходьбы, тестов на выносливость и нейропсихологической оценки. Через шесть месяцев тренировок пациент смог пройти 1 км с опорой на ходунки.
Заключение
Повидимому, не далеко то время, когда нейротехнологии и реабилитация достигнут такого уровня, что люди с травмами спинного мозга смогут вставать из инвалидных кресел и снова начинать ходить. Несмотря на то, что на протяжении многих веков считали, что паралич, вызванный травмой спинного мозга, неизлечим, протективный эффект стимуляции спинного мозга (SCS) на двигательную функцию ниже уровня повреждения может позволить проводить вмешательства, которые вместе с реабилитационной активностью приводят к беспрецедентным функциональным улучшениям в позднем периоде ПСМТ (27; 28; 29;59). И в этом контексте не столь важно, являются ли эти улучшения результатом более широкого набора упражнений, которые пациенты с повреждением спинного мозга могут выполнять при поддержке SCS, или же электрическая стимуляция спинномозговых путей может способствовать пластичности нервной ткани посредством создания благоприятной для нее среды (6061). Хотя прямая регистрация и стимуляция кортикоретикулоспинальных трактов с помощью вирусного трассирования в настоящее время невозможна у человека, использование транскраниальной магнитной стимуляции (60;62;63), а также функциональной (64) и структурной (65) МРТ дает уникальную возможность оценить вклад этих структур в восстановление, обеспечиваемое стимуляцией спинного мозга и тренировками, основанными на активности. Взаимодействие между клиническими испытаниями и исследованиями на животных моделях будет иметь решающее значение для уточнения понимания способности нервной системы к восстановлению, в том числе, в зависимости от периода и глубины ПСМТ, что в конечном итоге приведет к разработке оптимизированных стратегий реабилитации с использованием стимуляции спинного мозга, которые ускорят нейрореабилитацию.
1. Melzack R, Wall PD. Pain mechanisms: a new theory. Science. 1965;150(3699):971– 9. https://doi.org/10.1126/science.150.3699.971.
2. Wall PD, Sweet WH. Temporary abolition of pain in man. Science. 1967;155(3758): 108–9. https://doi.org/10.1126/science.155.3758.108. Waltz JM. Spinal cord stimulation: a quarter century of development and investigation. Stereotact. Funct. Neurosurg. 1997;69(1–4):288–99. https://doi. org/10.1159/000099890.
3. Lempka SF, Patil PG. Innovations in spinal cord stimulation for pain. Curr.Opin.Biomed.Eng.2018;8:51–60. https://doi.org/10.1016/j.cobme.2018.10.005.
4. Sdrulla AD, Guan Y, Raja SN. Spinal cord stimulation: clinical efficacy and potential mechanisms. Pain Pract. 2018;18(8):1048–67. https://doi.org/1 0.1111/papr.12692.
5. Cook AW, Weinstein SP. Chronic dorsal column stimulation in multiple sclerosis. Preliminary report. New York State J Med. 1973;73(24):2868–72.
6. Richardson RR, Cerullo LJ, McLone DG, Gutierrez FA, Lewis V. Percutaneous epidural neurostimulation in modulation of paraplegic spasticity. Acta Neurochir. 1979;49(3–4):235–43. https://doi.org/10.1 007/BF01808963. Richardson RR, McLone DG. Percutaneous epidural neurostimulation for paraplegic spasticity. Surg Neurol. 1978;9(3):153–5.
7. Barolat G, Myklebust JB, Wenninger W. Effects of spinal cord stimulation on spasticity and spasms secondary to myelopathy. Stereotact Funct Neurosurg. 1988;51(1):29–44. https://doi.org/10.1159/000099381.
8. BarolatRomana G, Myklebust JB, Hemmy DC, Myklebust B, Wenninger W. Immediate effects of spinal cord stimulation in spinal spasticity. J Neurosurg. 1985;62(4):558–62.
9. Dimitrijevic MM, Illis LS, Nakajima K, Sharkey PC, Sherwood AM. Spinal cord stimulation for the control of spasticity in patients with chronic spinal cord injury: I. Clinical observations. Central Nerv Syst Trauma. 1986;3(2):129–43. https://doi.org/10.1089/cns.1986.3.129.
10. van den Brand R, Heutschi J, Barraud Q, DiGiovanna J, Bartholdi K, Huerlimann M, et al. Restoring voluntary control of locomotion after paralyzing spinal cord injury. Science. 2012;336(6085):1182–5 Available from: http://www.ncbi.nlm. nih.gov/pubmed/22654062.
11. Sherwood AM, Dimitrijevic MR, McKay WB. Evidence of subclinical brain influence in clinically complete spinal cord injury: discomplete SCI. J Neurol Sci. 1992; 110(1–2):90–8. https://doi.org/10.1016/0022510X(92)90014C.
12. McKay WB, Lim HK, Priebe MM, Stokic DS, Sherwood AM. Clinical neurophysiological assessment of residual motor control in postspinal cord injury paralysis. Neurorehab Neural Re. 2004;18(3):144–53. https://doi.org/1 0.1177/0888439004267674.
13. Musienko P., van den Brand R., Märzendorfer O.,. Roy R. R, et all. Controlling specific locomotor behaviors through multidimensional monoaminergic modulation of spinal circuitries, J. Neurosci. 31:9264–9278 (2011)
14. Steward O, Zheng B, TessierLavigne M. False resurrections: distinguishing regenerated from spared axons in the injured central nervous system. J Comp Neurol. 2003;459(1):1–8. https://doi.org/10.1002/cne.10593.
15. Sławińska U, Majczyński H, Dai Y, Jordan LM. The upright posture improves plantar stepping and alters responses to serotonergic drugs in spinal rats.J.Physiol.2012a;590(7):1721–36. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.224931.
16. Center NSCIS. Spinal cord injury facts and figures at a glance. 2021.
17. Sławińska U, Rossignol S, Bennett DJ, Schmidt BJ, Frigon A, Fouad K, et al. Comment on “Restoring Voluntary Control of Locomotion After Paralyzing Spinal Cord Injury”. Science. 2012b;338(6105):328. https://doi.org/10.1126/ science.1226082.
18. Wernig A. No dawn yet of a new age in spinal cord rehabilitation. Brain. 2014; 138(7):e362.
19. Asboth L, Friedli L, Beauparlant J, MartinezGonzalez C, Anil S, Rey E, et al. Cortico–reticulo–spinal circuit reorganization enables functional recovery after severe spinal cord contusion. Nat Neurosci. 2018;21(4):576–88.
20. Ballermann M, Fouad K. Spontaneous locomotor recovery in spinal cord injured rats is accompanied by anatomical plasticity of reticulospinal fibers. Eur J Neurosci. 2006;23(8):1988–96. https://doi.org/10.1111/j.14609568.2006.04726.x.
21. Zörner B, Bachmann LC, Filli L, Kapitza S, Gullo M, Bolliger M, et al. Chasing central nervous system plasticity: the brainstem’s contribution to locomotor recovery in rats with spinal cord injury. Brain. 2014;137(6):1716–32. https:// doi.org/10.1093/brain/awu078.
22. Zaaimi B, Edgley SA, Soteropoulos DS, Baker SN. Changes in descending motor pathway connectivity after corticospinal tract lesion in macaque monkey. Brain. 2012;135(7):2277–89. https://doi.org/10.1093/brain/aws115.
23. Capogrosso M, Milekovic T, Borton D, Wagner F, Moraud EM, Mignardot JB, et al. A brainspine interface alleviating gait deficits after spinal cord injury in primates. Nature. 2016;539(7628):284–8 Available from: https://doi.org/10.1038/nature20118.
24. Baker SN, Perez MA. Reticulospinal contributions to gross hand function after human spinal cord injury. J Neurosci. 2017;37(40):9778–84. https://doi.org/1 0.1523/JNEUROSCI.336816.2017.
25. Angeli CA, Edgerton VR, Gerasimenko YP, Harkema SJ. Altering spinal cord excitability enables voluntary movements after chronic complete paralysis in humans. Brain. 2014;137(5):1394–409. https://doi.org/10.1093/brain/awu038.
26. Gerasimenko YP, Lu DC, Modaber M, Zdunowski S, Gad P, Sayenko DG, et al. Noninvasive reactivation of motor descending control after paralysis. J Neurotrauma. 2015;32(24):1968–80. https://doi.org/10.1089/neu.2015.4008.
27. Angeli CA, Boakye M, Morton RA, Vogt J, Benton K, Chen Y, et al. Recovery of overground walking after chronic motor complete spinal cord injury. New Engl J Med. 2018;379(13):1244–50. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1803588.
28. Gill ML, Grahn PJ, Calvert JS, Linde MB, Lavrov IA, Strommen JA, et al. Neuromodulation of lumbosacral spinal networks enables independent stepping after complete paraplegia. Nat Med. 2018;24(11):1677–82 Available from: https://doi.org/10.1038/s4159101801757.
29. Wagner FB, Mignardot JB, GoffMignardot CGL, Demesmaeker R, Komi S, Capogrosso M, et al. Targeted neurotechnology restores walking in humans with spinal cord injury. Nature. 2018;563 Issue 7732,22:65–71. https://doi.org/10.1038/s4158601806492.
30. Rattay F, Minassian K, Dimitrijevic M. Epidural electrical stimulation of posterior structures of the human lumbosacral cord: 2. Quantitative analysis by computer modeling. Spinal Cord. 2000;38(8):473–89. https://doi.org/10.1038/ sj.sc.3101039.
31. Ladenbauer J, Minassian K, Hofstoetter US, Dimitrijevic MR, Rattay F. Stimulation of the human lumbar spinal cord with implanted and surface electrodes: a computer simulation study. Ieee T Neur Sys Reh. 2010;18(6):637–45. https:// doi.org/10.1109/TNSRE.2010.2054112.
32. Capogrosso M, Wenger N, Raspopovic S, Musienko P, Beauparlant J, Luciani LB, et al. A computational model for epidural electrical stimulation of spinal sensorimotor circuits. J Neurosci. 2013;33(49):19326–40.https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1 68813.2013.
33. Courtine G, Harkema SJ, Dy CJ, Gerasimenko YP, DyhrePoulsen P. Modulation of multisegmental monosynaptic responses in a variety of leg muscles during walking and running in humans. J Physiol. 2007a;582(3):1125–39 Available from: http://doi.wiley.com/10.1113/jphysiol.2007.128447.
34. Murg M, Binder H, Dimitrijevic M. Epidural electric stimulation of posterior structures of the human lumbar spinal cord: 1. Muscle twitches – a functional method to define the site of stimulation. Spinal Cord. 2000;38(7): 394–402. https://doi.org/10.1038/sj.sc.3101038.
35. Minassian K, Jilge B, Rattay F, Pinter MM, Binder H, Gerstenbrand F, et al. Steppinglike movements in humans with complete spinal cord injury induced by epidural stimulation of the lumbar cord: electromyographic study of compound muscle action potentials. Spinal Cord. 2004;42(7):401–16. https://doi.org/10.1038/sj.sc.3101615.
36. Minassian K, Persy I, Rattay F, Pinter MM, Kern H, Dimitrijevic MR. Human lumbar cord circuitries can be activated by extrinsic tonic input to generate locomotorlike activity. Hum Mov Sci. 2007a;26(2):275–95. https://doi.org/10.1 016/j.humov.2007.01.005.
37. Minassian K, McKay WB, Binder H, Hofstoetter US. Targeting lumbar spinal neural circuitry by epidural stimulation to restore motor function after spinal cord injury. Neurotherapeutics. 2016;13(2):284–94. https://doi.org/10.1007/s133110160421y.
38. Sayenko DG, Angeli C, Harkema SJ. et al. Neuromodulation of evoked muscle potentials induced by epidural spinalcord stimulation in paralyzed individuals.J.Neurophysiol.2014;111(5):1088–99. https://doi.org/10.1152/jn.00489.2013.
39. Moraud EM, Capogrosso M, Formento E, et al. Mechanisms underlying the neuromodulation of spinal circuits for correcting gait and balance deficits after spinal cord injury. Neuron. 2016; 89(4):814–28. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.01.009.
40. Greiner N, Barra B, Schiavone G, et al. Recruitment of upperlimb motoneurons with epidural electrical stimulation of the cervical spinal cord. Nat Commun. 2021;12(1):435. https://doi.org/10.1038/s41467020207031.
41. Capogrosso M, Wagner FB, Gandar J, et al. Configuration of electrical spinal cord stimulation through realtime processing of gait kinematics. Nat Protoc. 2018;13(9):2031–61. https://doi. org/10.1038/s4159601800309.
42. Harkema S, Gerasimenko Y, Hodes J, et al. Effect of epidural stimulation of the lumbosacral spinal cord on voluntary movement, standing, and assisted stepping after motor complete paraplegia: a case study. Lancet. 2011;377(9781):1938–47. https://doi.org/10.1016/S01406736(11)605473.
43. Lu DC, Edgerton VR, Modaber M, AuYong N, Morikawa E, Zdunowski S, et al. Engaging cervical spinal cord networks to reenable volitional control of hand function in tetraplegic patients. Neurorehab Neural Re. 2016;30(10):951–62. https://doi.org/10.1177/1545968316644344.
44. Behrman, A. L., Ardolino, E. M. & Harkema, S. J. Activitybased therapy: from basic science to clinical application for recovery after spinal cord injury. J. Neurol. Phys. Ther. 41, S39–S45 (2017).
45. Jones, M. L. et al. Activitybased therapy for recovery of walking in individuals with chronic spinal cord injury: results from a randomized clinical trial. Arch. Phys. Med. Rehabil. 95, 2239–2246 (2014).
46. FieldFote EC, Roach KE. Influence of a locomotor training approach on walking speed and distance in people with chronic spinal cord injury: a randomized clinical trial. Phys Ther. 2011;91(1):48–60. https://doi.org/10.2522/ptj.20090359.
47. Edgerton, V. R. et al. Training locomotor networks. Brain Res. Rev. 57, 241–254 (2008).
48. Côté, M. P., Murray, M. & Lemay, M. A. Rehabilitation strategies after spinal cord injury: inquiry into the mechanisms of success and failure. J. Neurotrauma 34, 1841–1857 (2017).
49. Behrman AL, Bowden MG, Nair PM. Neuroplasticity after spinal cord injury and training: an emerging paradigm shift in rehabilitation and walking recovery. Phys Ther. 2006;86(10):1406–25 Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/17012645.
50. Borton, D., Micera, S., Millán, J. d. R. & Courtine, G. Personalized neuroprosthetics. Sci. Transl. Med. 5, 210rv2 (2013).
51. Морозов, И.Н. Искусственная коррекция ходьбы у пациентов с позвоночноспинномозговой травмой /И.Н.Морозов / Мед. альманах−2011. − №2. С.153156./ Morozov I.N. Artificial gait correction in patients with spinal cord injury/ Med. almanac−2011. – Vol 2. P.153156.
52. Grahn, P. J. et al. Enabling taskspecific volitional motor functions via spinal cord neuromodulation in a human with paraplegia. Mayo Clin. Proc. 92, 544–554 (2017).
53. Calvert JS, Manson GA, Grahn PJ, Sayenko DG. Preferential activation of spinal sensorimotor networks via lateralized transcutaneous spinal stimulation in neurologically intact humans. J Neurophysiol. 2019;122(5):2111–8.
54. Danner SM, Hofstoetter US, Freundl B, Binder H, Mayr W, Rattay F, et al. Human spinal locomotor control is based on flexibly organized burst generators. Brain. 2015;138(3):577–88. https://doi.org/10.1093/brain/awu372
55. Carhart MR, He J, Herman R, D’Luzansky S, Willis WT. Epidural spinalcord stimulation facilitates recovery of functional walking following incomplete spinalcord injury. Ieee T Neur Sys Reh. 2004;12(1):32–42. https://doi.org/10.11 09/TNSRE.2003.822763. Center NSCIS. Spinal cord injury facts and figures at a glance. 2021.
56. Moritz C. A giant step for spinal cord injury research. Nature neuroscience. 2018; 21(12):1647–8.
57. Moraud, E. M. et al. Closedloop control of trunk posture improves locomotion through the regulation of leg proprioceptive feedback after spinal cord injury. Sci. Rep. 8, 76 (2018).
58. Gerasimenko, Y., Roy, R. R. & Edgerton, V. R. Epidural stimulation: comparison of the spinal circuits that generate and control locomotion in rats, cats and humans. Exp. Neurol. 209, 417–425 (2008).
59. Luigi Albano еt.al. Epidural electrical stimulation facilitates motor recovery in spinal cord injury involving the conus medullaris: A case study. 2025, Med 6, 100706 September 12, 2025 Published by Elsevier Inc. https://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100706
60. Benavides FD, Jo HJ, Lundell H, Edgerton VR, Gerasimenko Y, Perez MA. Cortical and subcortical effects of transcutaneous spinal cord stimulation in humans with tetraplegia. J Neurosci. 2020;40(13):2633–43. https://doi.org/10.1523/ JNEUROSCI.237419.2020.
61. Rejc E, Smith AC, Weber KA, Ugiliweneza B, Bert RJ, Negahdar M, et al. Spinal cord imaging markers and recovery of volitional leg movement with spinal cord epidural stimulation in individuals with clinically motor complete spinal cord injury. Front Syst Neurosci. 2020;14(October):1–15. https://doi.org/10.33 89/fnsys.2020.559313.
62. Perez MA, Lungholt BKS, Nyborg K, Nielsen JB. Motor skill training induces changes in the excitability of the leg cortical area in healthy humans. Exp Brain Res. 2004;159(2):197–205. https://doi.org/10.1007/s0022100419475.
63. Sangari S, Perez MA. Imbalanced corticospinal and reticulospinal contributions to spasticity in humans with spinal cord injury. J Neurosci. 2019;39(40):7872–81. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.110619.2019.
64. Weber KA, Chen Y, Wang X, Kahnt T, Parrish TB. Lateralization of cervical spinal cord activity during an isometric upper extremity motor task with functional magnetic resonance imaging. Neuroimage. 2016;125:233–43. https://doi. org/10.1016/j.neuroimage.2015.10.014.
65. Smith AC, Weber KA, O’Dell DR, Parrish TB, Wasielewski M, Elliott JM. Lateral corticospinal tract damage correlates with motor output in incomplete spinal cord injury. Arch Phys Med Rehabil. 2018;99(4):660–6. https://doi.org/10.1016/ j.apmr.2017.10.002.
