Введение
Применение эпидуральной стимуляции спинного мозга для лечения боли было впервые предложено 60 лет назад после нейрофизиологических исследований, показавших возможность подавления сигналов от болевых волокон в спинном мозге путем электрической стимуляции сенсорных волокон большого диаметра (1,2). SCS стала успешной клинической терапией для купирования боли (3), и ежегодно 50 000 пациентам имплантируют стимуляторы спинного мозга (4).
Через несколько лет после первых SCS имплантаций, неожиданно были обнаружены улучшения моторной функции у пациента с частичным параличом вследствие рассеянного склероза, получавшего SCS для лечения хронической боли: восстановлен произвольный контроль над верхними и нижними конечностями, облегчение сидения, стояния и ходьбы во время стимуляции улучшение, которое никогда ранее не наблюдалось(5).
Первые публикации о «побочных» эффектах SCS у пациентов с ПСМТ были посвящены уменьшению спастичности (6;7;8), улучшению функции кишечника и уменьшению сексуальных расстройств, и лишь потом моторным функциям (6;7;8;9).
Эти наблюдения привели к волне исследовательских работ, которые прокладывали путь к применению SCS для контроля моторики. Однако способность SCS улучшать двигательную функцию при параличе стала понятна не сразу.
Результаты
Эксперименты травмы спинного мозга на животных моделях позволили исследовать внутренние нейронные механизмы и факторы, способствующие восстановлению, опосредованному SCS. Одной из первых, специально разработанных для изучения произвольного двигательного контроля, обеспечиваемого SCS, была модель травмы спинного мозга у крыс с двойной гемисекцией. Van den Brand с коллегами выполнили левую латеральную гемисекцию на уровне грудного позвонка (T7) и правую латеральную гемисекцию ниже на уровне T10 (10). Эта процедура полностью прерывала супраспинальные пути, оставляя при этом пробел (от T8 до T9) неповрежденного спинного мозга, имитируя сохранение связей через повреждение даже при клинике полного повреждения спинного мозга (11;12). После потери функции задних конечностей вследствие повреждения спинного мозга, SCS в сочетании с введенным специально подобранным коктейлем из агонистов рецепторов серотонина (5HT1A/7 и 5HT2A/C) и агонистов рецепторов дофамина (D1) способствовала скоординированной ходьбе на беговой дорожке с опорой на вес тела уже через 7 дней после травмы (13).
Исследования с использованием ретроградного трассирования нервных путей выявили увеличение числа нейронов в промежуточном и вентральном слоях неповрежденных сегментов у тренированных крыс. Видимо, эти нейроны могут играть ключевую роль в восстановлении произвольной локомоции. Повреждение спинного мозга прервало 98% аксонов кортикоспинального тракта, но у крыс, тренированных на земле, восстановилось 45% от исходной плотности волокон в межповрежденном дорсолатеральном пучке. Минуя пересечение, разветвляясь в серое вещество и пересекая срединную линию, волокна образуют бутоноподобные отростки. Регенеративное прорастание (14), было возможно только при сочетании стимуляции спинного мозга с тренировками, основанными на активности, и агонистами дофамина и серотонина. Улучшения двигательной функции и нейронной пластичности наблюдали только у крыс, активно передвигавшихся по земле, но не у тех, кто передвигался только на беговой дорожке, которая может запускать лишь автоматическое шаговое поведение (15).
Повреждение спинного мозга у людей (16) отличается от экпериментального, поэтому механизмы восстановления после тяжелых ушибов, опосредованные стимуляцией спинного мозга, оставались в значительной степени обсуждаемыми и неизученными (17; 18). Asbot с коллегами исследовали роль кортикоретикулоспинальных цепей в восстановлении двигательных функций на крысиной модели ушиба спинного мозга (19). Подобно крысам с двойным гемисекционным повреждением спинного мозга, комбинированная стимуляция спинного мозга и агонисты серотонинергических и дофаминергических рецепторов немедленно восстановили ходьбу на беговой дорожке с поддержкой веса тела. После девяти недель тренировок по 6 дней в неделю крысы восстановили способность к передвижению с опорой на лапы по земле, лестнице и плаванию в бассейне в дальнейшем и без нейромодуляции.
Несколько исследований на крысах (20;21) и нечеловеческих приматах (22;23) показали, что супраспинальные команды из коры головного мозга могут достигать спинного мозга через пути ствола головного мозга после травмы спинного мозга и способствуют восстановлению после травмы спинного мозга у людей (24).
Анализ исследований, посвященных модулированию повреждения спинного мозга на животных, показал, что кортикоретикулоспинальные пути могут опосредовать волевой контроль парализованных областей, обеспечиваемый электрической стимуляцией спинного мозга (25;26), а зависимая от активности реорганизация этих путей, обеспечиваемая SCS, может быть основным вкладом в восстановление функций без стимуляции, которое наблюдали у людей (27;28;29).
Сочетание теоретических исследований, использующих физику электрической стимуляции и биофизику нейронных мембран, а также электрофизиологических исследований на людях и животных подтвердило, что SCS напрямую рекрутирует проприоцептивные и кожные афферентные волокна большого и среднего диаметра в задних корешках и задних рогах спинного мозга (3036). Эти сенсорные волокна передают возбудительные постсинаптические потенциалы к спинальным мотонейронам через моно и полисинаптические связи (32;3640).
Анализ литературных источников показывает, что эффект SCS можно объяснить увеличением возбуждающих входов к спинальным мотонейронам, которое обеспечивают синхронизированные всплески возбуждающих постсинаптических потенциалов, индуцируемыми каждым импульсом через сенсорные афферентные волокна; а оптимальное расположение электрода совпадает с позицией наибольшей вероятности активации дорсальных корешков, иннервирующих мышцы ног (или рук) (23;32; 40; 41). Например, в случае ног это соответствует позвонкам T11L1 у людей (9;25;27;28;29;42).
Понимание того, что SCS в основном рекрутирует дорсальные корешки, может быть использовано лишь в первом приближении для руководства процедурами имплантации и получения стабильных и воспроизводимых результатов у участников (2729;41; 43).
Тем не менее, «открытие» удачного расположении эпидурального электрода позволило стандартизировать практику, что дало возможность достичь устойчивых результатов, которые были воспроизведены независимыми клиническими исследованиями по всему миру (2729; 38).
Задаваясь вопросом, почему стимуляция спинного мозга так и не стала общепринятой терапией восстановления локомоции, становится очевидным, что низкоинтенсивную, многомесячную стимуляцию, проводимую без тренировочного компонента, способствующего непрерывному взаимодействию сохранившихся спинномозговых путей с произвольным нисходящим импульсом проводили безрезультатно, и терапевтическая эффективность SCS для восстановления двигательной функции при ПСМТ в том числе и поэтому, была недооценена.
Только исследования XXI столетия, сочетающие SCS с тренировками, основанными на активности, показали устойчивые улучшения двигательной функции, которые исторически считались невозможными в позднем периоде ПСМТ.
Травма спинного мозга нарушает его проводимость, что приводит к потере двигательных функций. В настоящее время единственными методами, способствующими восстановлению, являются терапии, основанные на активности (4446). Произвольное выполнение активных движений во время тренировок способствует реорганизации проводящих путей и, таким образом, улучшает восстановление (47;48). При отсутствии активных движений, такое лечение неэффективно (49), что привело к разработке многогранных технологий (50), таких как экзоскелеты для нижних конечностей, системы поддержки веса тела, функциональная электростимуляция мышц и нейромодуляционные терапии спинного мозга, задача которых дать возможность пациентам поддерживать активные движения во время тренировок для улучшения реорганизации нейронных путей (47;51). Три десятилетия клинических исследований с использованием нейротехнологий показали, что SCS может иметь решающее значение для достижения этой цели (27;28;37;46). Электростимуляция спинного мозга не только позволяет использовать сохранившиеся, но функционально неактивные нисходящие пути для выполнения движений парализованных конечностей (25), но и улучшает способность спинного мозга преобразовывать специфическую для задачи сенсорную информацию в мышечную активность, лежащую в основе стояния и ходьбы (25;27; 28;35;52;54;55).
Недавние исследования, сочетающие SCS с тренировками, основанными на активности, показали устойчивые улучшения двигательной функции, которые исторически считали невозможными в позднем периоде ПСМТ. Наиболее интересными мы посчитали три независимых исследования, подтверждающие, что пациенты с последствиями ПСМТ с полным повреждением спинного мозга могут ходить по привычной поверхности с помощью SCS(2729). Несмотря на небольшое количество участников, полученные результаты можно расценить как гигантский шаг в использовании SCS при ПСМТ и серьезный рывок в стратегиях реабилитации (56).
В частности, F.B.Wagner с соавт (29) подтвердили результаты исследований RattayF.,Capogrosso M.,Moraud E.M.,Gerasimenko Y., что SCS активирует двигательные нейроны, вовлекая проприоцептивные пути в задних корешках спинного мозга (30;32;57;58). Авторы разработали карту последовательной активации мотонейронов в соответствующих сегментах спинного мозга, отвечающих за движения в суставах нижних конечностей при ходьбе и определили оптимальную конфигурацию контактов плоского электрода, стимулируемых в соответствии с фазами шага при передвижении пациента. Протоколы стимуляции предполагали первоначальное использование гравитационной поддержки (подвеса) и биомеханической системы для оценки угловых перемещений в суставах, электромиографического профиля мышц и подографии. Плоский 16 контактный электрод имплантировали эпидурально на уровне ThXILI позвонков. Запуск стимуляции активировали изменением траектории движения стопы, а последовательное сокращение мышц, осуществляющих движение в суставах и формирующих профиль походки, инициировали не только стимуляцией целевых спинномозговых сегментов, но и произвольным усилием к предполагаемому движению. Применение постоянной, не дифференцированной SCS, так же, как и стимуляции без реабилитационных программ не оказало эффекта на восстановление локомоции. Целенаправленная пространственновременно ориентированная SCS у пациентов с 4летним анамнезом ПСМТ, с клиникой параплегии, позволила не только восстановить способность к самостоятельному перемещению у всех трех участников, в том числе в последующем и без SCS, но и сформировать приближающийся к норме стереотип походки за пять месяцев тренировок.
Claudia A. Angeli с коллегами (27) имплантировали четырем немобильным пациентам в позднем (3 года) периоде травмы шейного и грудного одела спинного мозга А и В степени по ASIA 16контактный электрод над сегментами L1–S1–S2. Электрод позиционировали путем определения минимальной амплитуды стимуляции, необходимой для активации мышц soleus, medial gastrocnemius, tibialis anterior, medial hamstring, rectus femoris и vastus lateralis. Активацию мышц во время ходьбы синхронизировали с циклом шага, контроль осуществляли с помощью поверхностной электромиограммы. Тренировки локомоции проводили на беговой дорожке и на земле. Восстановление способности к самостоятельной ходьбе с помощью запрограммированной эпидуральной стимуляции спинного мозга в сочетании с интенсивной локомоторной тренировкой в течение 85 недель было достигнуто у двух из четырех пациентов с полным двигательным повреждением шейного или грудного отдела спинного мозга только при включенном стимуляторе и намерении пациента ходить.
Luigi Albano с соавт. (59) опубликовал результаты применения SCS в сочетании с локомоторной тренировкой у первого из 10 пациентов с повреждением спинного мозга в рамках протокола NCT05926843. Пациенту с параплегией 4 летней давности (уровень ThXI, С по ASIA) и невозможностью стоять и ходить 32контактный плоский электрод имплантирован эпидурально на уровне T11 и L1 позвонков. При помощи нейромониторинга стимулирующими импульсами с частотой 2 Гц, шириной 300 мксек и возрастающей амплитудой выявлены контакты, активирующие разгибатели туловища и сгибатели бедра. Ходьба достигалась путем одновременной активации электродов для стабилизации туловища и сгибания бедра с постепенным доведением частоты до 40 Гц, сначала на всенаправленной беговой дорожке с поддержкой веса тела и ортезами KAFO, и постепенно переходила к ходьбе по земле с помощью ходунков. Оценку эффективности проводили посредством регистрации активности мышц при помощи поверхностных ЭМГ датчиков, тестов 6 и 10 минутной ходьбы, тестов на выносливость и нейропсихологической оценки. Через шесть месяцев тренировок пациент смог пройти 1 км с опорой на ходунки.
Заключение
Повидимому, не далеко то время, когда нейротехнологии и реабилитация достигнут такого уровня, что люди с травмами спинного мозга смогут вставать из инвалидных кресел и снова начинать ходить. Несмотря на то, что на протяжении многих веков считали, что паралич, вызванный травмой спинного мозга, неизлечим, протективный эффект стимуляции спинного мозга (SCS) на двигательную функцию ниже уровня повреждения может позволить проводить вмешательства, которые вместе с реабилитационной активностью приводят к беспрецедентным функциональным улучшениям в позднем периоде ПСМТ (27; 28; 29;59). И в этом контексте не столь важно, являются ли эти улучшения результатом более широкого набора упражнений, которые пациенты с повреждением спинного мозга могут выполнять при поддержке SCS, или же электрическая стимуляция спинномозговых путей может способствовать пластичности нервной ткани посредством создания благоприятной для нее среды (6061). Хотя прямая регистрация и стимуляция кортикоретикулоспинальных трактов с помощью вирусного трассирования в настоящее время невозможна у человека, использование транскраниальной магнитной стимуляции (60;62;63), а также функциональной (64) и структурной (65) МРТ дает уникальную возможность оценить вклад этих структур в восстановление, обеспечиваемое стимуляцией спинного мозга и тренировками, основанными на активности. Взаимодействие между клиническими испытаниями и исследованиями на животных моделях будет иметь решающее значение для уточнения понимания способности нервной системы к восстановлению, в том числе, в зависимости от периода и глубины ПСМТ, что в конечном итоге приведет к разработке оптимизированных стратегий реабилитации с использованием стимуляции спинного мозга, которые ускорят нейрореабилитацию.
